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费城儿童医院 (CHOP) 和普林斯顿大学的研究人员发现了一种与神经发育差异相关的新型遗传疾病。这一发现在来自世界各地的 21 个家庭中发现了这种疾病。该研究“MAP4K4 蛋白功能的废除导致人类和斑马鱼的先天性异常”于 4 月 26 日发表在《科学进展》杂志上。

这种尚未命名的疾病是 MAP4K4 基因中一系列罕见变异的结果，该基因参与许多信号通路，包括正常细胞生长的 RAS 通路，并且正在作为多种疾病的药物靶点进行研究。

研究人员记录了几名患有颅面和神经发育问题的患者，这些问题表明当时未知的遗传原因。他们向似乎符合这些特定标准的患者发出了国际呼吁。最终，他们能够识别来自 36 个国家/地区的患者，以确定是否存在将他们与其临床问题相关联的 基因变异。

“我们能够与来自世界各地有重叠症状的患者联系，最终我们能够查明重叠基因，帮助我们识别导致这些问题的变异，”共同资深作者、医学博士、博士 Elizabeth Bhoj 说。 .D.，CHOP 人类遗传学部主治医师。

在 CHOP，研究科学家 Dong Li 博士确定了与多名患者表现出相同症状的家族中的特定疾病无关的变异。一旦确定了这些感兴趣的变体，研究人员就创建了一个斑马鱼模型来确认这些变体确实是导致这些患者出现症状的原因。

“斑马鱼是测试已识别变异潜在致病性的绝佳模型，”共同资深作者、普林斯顿大学分子生物学教授 Rebecca Burdine 博士说。“鉴于斑马鱼的早期发育很容易获得，我们能够在活胚胎中快速定量地评估 MAP4K4 变体。这种方法是一种强大的方法，我们计划继续使用它来评估潜在疾病基因的未知功能变体。”

研究人员表明，MAP4K4 活性降低会导致斑马鱼发育缺陷，这正是在这些患者中观察到的情况。此外，MAP4K4 活性可以在胚胎阶段抑制 RAS 通路中的信号传导，这就是在儿童中观察到这些症状的原因。然而，过度活跃的 RAS 活性会导致癌症，这就是为什么任何针对 MAP4K4 的治疗干预都需要进行微调，以在治疗一种疾病和确保不增加患癌症风险之间取得平衡。